新型口服抗凝药物不经意的用药陷阱,你不得

警惕NOAC药物的相互作用。随着抗凝研究的进展，新型口服抗凝药物（NOAC）在临床中的应用日趋广泛，尤其是在房颤卒中预防领域中已替代华法林，成为首选药物。目前临床较为常用的NOAC有阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等，确实，与华法林相比，NOAC存在着众多优势，其中之一就是药物间相互作用相对较少。需要注意的是，“少”并不意味着“无”，而且那些“相对较少”的药物间相互作用可能会明显改变NOAC的抗凝活性，导致抗凝过度或不足的非预期结果。那么究竟哪些药物容易与NOAC发生相互作用呢？对此，美国心脏病学会发布了线上会议——ACC.20/WCCVirtual，GeoffreyD.Barnes教授就NOAC的药物间相关作用发表了精彩演讲，同期由JACC发布。接下来就让小编带大家一睹为快吧。

两个关键点：P-gp和CYP

基于药代动力学的药物相互作用是药物间相互作用的主要方式之一。在梳理NOAC的药代动力学时，发现在吸收、分布、代谢、排泄这四个步骤中，P-pg（PermeabilityGlycoprotein，P糖蛋白）和CYP（细胞色素家族）在NOAC的体内过程中起着关键性作用（图1-2）。图1：P-gp和CYP的功能示意图■P-gpP-gp是一种跨膜糖蛋白，具有能量依赖性“药泵”功能，能将许多不同的化合物转出细胞外，保护细胞免受外来有害分子入侵，堪称一个守护细胞的保安。P-gp主要分布于肠黏膜、肝细胞及肾小管上皮细胞表面，能减少NOAC的肠道吸收和促进NOAC的胆汁及尿液排泄。因此抑制P-gp活性的药物会增加NOAC的血药浓度、增加出血风险，反之则会降低NOAC的血药浓度、导致抗凝不足，特别是对达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和Xa因子抑制剂Betrixaban而言这种相互作用尤为明显（见图2）。■CYPCYP是一组混合功能氧化酶，参与药物代谢的一相反应，促进药物的活化、灭活和排泄。在CYP家族中，CYPA4的底物最多，约占全部药物的50%，是最重要的CYP酶之一。对于NOAC而言，达比加群是不经过CYP代谢，而利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等活性药物则主要经过CYP灭活。因此CYPA4诱导剂会促进其灭活，导致抗凝不足，反之CYPA4抑制剂则会增加其抗凝活性及出血风险。需要强调的是，不同NOAC经CYP代谢比重是不一样的，其中利伐沙班经CYP代谢比重最大，加上肝内非酶水解比例可达50%，而阿哌沙班和依度沙班则分别为20%和4%（见图2）。图2：NOAC相关的转运蛋白和代谢/排泄途径当然除了P-gp和CYP以外，还有其他的蛋白，如BCRP（乳腺癌耐药蛋白）和OATP（有机阴离子转运多肽）等外排型转运体也介导了部分NOAC的体内过程。经过上述途径，最终NOAC经尿液和胆汁/粪便排出体外，其中不同NOAC在这两种排泄途径中所占的比例并不一样（见图2），比如阿哌沙班及其代谢物中75%是经胆汁/粪便排泄，另外25%则经尿液排泄。不经意的用药陷阱了解上述内容对我们预判NOAC的药物间相互作用十分重要。接下来，我们来看一下NOAC常见的药物间相互作用（见表1），这里介绍几个心内科需要重点

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