SOFT试验中外专家探讨如何看待SOF
年底SOFTIII期试验结果的发布，一些绝经前内分泌治疗的困惑和问题得到了证实。目前中国专家对SOFT临床试验的设计、分析及结果的疑问、设想、看法越来越多，越来越深入。为了进一步了解SOFT试验的细节，更好解决临床中遇到实际问题。天津武田制药公司特邀SOFT试验的主要研究者（PI）Pagani教授来到中国，于近期分别在北京、上海、广州三座城市进行了巡讲。这三场讲座吸引了数百名肿瘤医生参会，Pagani教授与中国肿瘤医生探讨和分享了绝经前内分泌治疗的心得及其他绝经前乳腺癌治疗方面的最新进展和宝贵经验。
专家简介：OliviaPagani教授是TEXT和SOFT临床试验的主要研究人员，现任欧洲乳腺癌专业学会（EUSOMA）主任和南瑞士肿瘤研究所（IOSI）临床主任。Pagani教授是晚期乳腺癌国际共识会议（ABC）和年轻妇女乳腺癌大会（BCY）的讨论组成员。
.SOFT试验结果的启示Pagani教授介绍了SOFT试验的研究背景，解读了SOFT试验数据。在报告结束后，Pagani教授与参会专家针对SOFT试验进行了深度讨论。
Pagani教授：TAM单药/OFS+TAM/OFS+AI三种治疗模式均有适宜的目标人群。
①总体上，绝经前患者不能从OFS联合TAM的治疗中获益，部分患者可能TAM单药足矣；
②对于复发风险足以需要化疗的女性及化疗后雌二醇仍处于绝经前水平的女性，在TAM基础上增加OFS可降低复发风险，35岁女性从OFS的治疗中获益最为显著；
③OFS使得芳香化酶抑制剂（AI）在绝经前女性患者中的使用成为可能，OFS+EXE(依西美坦)的联合内分泌治疗方案进一步降低更高危人群的复发；
④部分HR+绝经前乳腺癌女性预后非常良好，单纯内分泌治疗就已高度有效；
⑤总生存无显著性差异，目前对于HR+乳腺癌的随访时间还不够长，以此得出结论还不成熟，有待更长时间的随访结果；
⑥长期随访对于评估晚期毒性至关重要：计划在未来进行进一步的分析；
⑦转化性研究至关重要（如多基因检测以进一步制订个性化的治疗建议）。
.绝经前乳腺癌患者复发风险评估标准Pagani教授：在亚组人群中进行STEPP（SubpopulationTreatmentEffectPatternPlot,亚组人群疗效模式图）综合风险评分，未来由治疗的大数据模型指导临床实践是一个趋势，一旦建立该数据模型，我们可以给予具有特定治疗肖像的患者更精确的治疗方案，从而达到更优的治疗效果。在SOFT试验中就进行了该模型的建立（如下图所示）。
根据年St.Gallen会议专家意见，考虑OFS使用的因素有4个：小于35岁;4个及以上淋巴结转移;肿瘤分级程度3;化疗后仍处于绝经前激素水平。但年龄并非是加用OFS的唯一考虑因素，临床中需综合考量风险因素给予患者合理治疗，同时须重视患者自身意愿。
.绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者治疗路线Pagani教授推荐了SABCS会议及ASCO会议上Prof.HopeRugo提出的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者治疗路线（如下图）。
针对低危及高危患者的内分泌治疗策略。Pagani教授与国内学者的观点是一致的。但对于中危患者的治疗仍存在较大分歧（重点是化疗的使用与否，中危患者的风险因素该如何考量)。比如在一则病例讨论中，对于“年龄40岁、肿瘤1.5cm、淋巴结转移（2枚）、组织学分级1级的中危患者”，国内专家主张在OFS+EXE基础上加入化疗，Pagani教授主张OFS+EXE。
Pagani教授的推荐为：①低危患者（肿瘤较小，淋巴结阴性，G1，年龄较大）：无化疗，内分泌治疗至少5年；②高危患者（肿瘤较大，淋巴结阳性，G3，年龄较小）：化疗，内分泌推荐级别OFS+EXEOFS+TAMTAM单药（尤其是35）；③中危患者（组织学分级较低但肿瘤较大，或组织学分级较低但淋巴结阳性）：这类患者无明确治疗模式，需要根据患者具体情况来考虑治疗方案。
.病例讨论：哪些患者适用OFS+AI方案？病例一：解放军医院江泽飞教授、中医院徐兵河教授、Pagani教授从SOFT试验研究结果出发，针对“乳腺癌患者，2枚阳性淋巴结合并结外转移，有脉管癌栓，是否需要给予化疗？”如何进行临床实践进行讨论。
江泽飞教授：在中国，2枚阳性淋巴结足以成为临床医生采用化疗的理由，对于一个40岁的患者，若不考虑其他风险因素，很难确定TAM单药5年甚至10年的治疗效果逊于OFS+AI的治疗效果，从而指导临床医生放弃化疗。我个人会选择短程化疗联合5年TAM甚至10年，而不会选择使用OFS+AI代替TAM单药治疗。对于是否考虑化疗，淋巴结转移数目与脉管癌栓的存在相比，个人更在意淋巴结转移数目，毕竟若果患者存在淋巴结转移，就意味着肿瘤从原发区域已达到淋巴结甚至更远的部位，而脉管癌栓仅是在肿瘤边缘发生的事件，涉及到是否使用化疗，似乎淋巴结转移的发生更有理由使用化疗，尤其是2个淋巴结转移的年轻患者。
徐兵河教授：SOFT试验数据总体来说是一个阴性的结果。亚组分析显示，对于35岁或化疗后未绝经的患者使用OFS+EXE治疗更好，但这个亚组分析属于回顾性的亚组分析，并不是前瞻性的预设后分层分析结果，因此这一结果是否能改变临床实践尚不能确定。
Pagani教授：淋巴结2枚阳性不一定会选择化疗，但有脉管癌栓可以作为考虑化疗的一个因素，目前针对此类患者，SOFT及TEXT研究小组正在进行相应的后续数据分析。SOFT试验从一定程度上验证了OFS的加入确实对部分目标患者的治疗是有效的。在低危患者TAM单药足矣，加入OFS就是过度治疗；而在高危患者，TAM单药效果相对较差，OFS加入后有明确的治疗获益，EXE的使用甚至优于TAM。
病例二：28岁，女性。年4月行右乳癌改良根治术，术后病理提示：浸润性导管癌，组织学分级3级，肿瘤1cm，无脉管癌栓，腋窝淋巴结9/26，ER/PR+，HER2-，Ki-67为20%，后续给予密集剂量EC→T的8周期化疗方案并辅以放疗，化疗结束后患者未闭经，年10月结束化疗后，给予了OFS+EXE的治疗，患者在治疗过程中出现了较严重的潮热、出汗及手指关节疼痛等不良反应。在内分泌治疗决策上该如何选择？
江泽飞教授：若患者不是28岁，而是45岁或者50岁，内分泌治疗方案如何选择？似乎阳性淋巴结个数更能起决定作用。治疗方案不会因为年龄作为考量因素。若该患者阳性淋巴结数目3个以上，内分泌治疗支持使用OFS+AI5年；若阳性淋巴结数目为0或1，则不考虑OFS治疗。对于年轻患者，建议在化疗后不用判定患者是否达到绝经状态。
Pagani教授：若患者45岁或50岁，可给予患者OFS2年后停止OFS治疗，若无效，再行卵巢切除。对于阳性淋巴结1枚的患者，
病例三：41岁，女性。年因左乳肿块行钼靶检测发现左乳局部结构紊乱，MRI检测提示恶性占位，大小约1cm。给予保乳手术联合肿块广泛切除，术后病理提示：硬化性病变，联合外院病理会诊提示浸润性导管癌，组织学分级1级，ER强阳性，HER2+，FISH阴性，SLNB检查提示1个阳性，给予全乳切除+腋窝淋巴结清扫，术后给予EC→T4周期化疗后，患者停经，口服TAM单药治疗；年9月随访发现脂肪肝，同时肝脏有占位表现。ASCO发布TEXT及SOFT数据。年11月治疗方案更改为三月剂型的亮丙瑞林联合依西美坦治疗。该患者该怎么后续治疗？
Dr.Pagani：肝脏占位需活检明确是否是转移病灶，同时建议该患者的OFS治疗至少持续5年，支持OFS+AI的内分泌治疗方案，OFS的使用可以考虑5年后停药检测E2水平，若患者未绝经，可以继续使用OFS药物抑制卵巢功能直至绝经。
胡夕春教授：该病例中不能确定肝脏占位是否为肝转移。在其他病例中，怀疑肝转移的患者手术切除后，3年来患者状态良好。
.卵巢抑制（SOFT试验）还是卵巢保护（POEMS试验）？国内专家对于“使用促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）对乳腺癌患者的卵巢功能来说是保护还是抑制”似乎有更大兴趣，这也是临床实践中有待于解决的问题之一。在广州站的巡讲中，中医院刘强教授的报告为“绝经前乳腺癌，保护还是抑制”。
徐兵河教授：似乎有种说法，LHRHa长期使用是抑制，短期使用是保护？但是针对肿瘤本身还是兼顾宿主其他要求，需具体情况具体考量。
刘强教授：对于年轻早期乳腺癌（EBC）治疗中卵巢功能是抑制还是保护这一问题，目前尚无定论。卵巢功能抑制和卵巢功能保护是两个概念，卵巢功能抑制是针对绝经前HR+患者，以降低复发风险为主要目的。通过降低卵巢分泌的雌激素量，阻止肿瘤细胞生长并可进一步优化内分泌治疗策略。SOFT及TEXT研究就是针对卵巢功能抑制的研究。OFS最佳治疗时长为５年。
Pagani教授：POEMS试验具有一定的检验效能，但LHRHa的治疗模式对于乳腺癌患者的卵巢功能保护并不是保险的选择，对于有生育要求的女性，仍应以生殖专家的专业意见为主。目前的数据支持有生育意愿的患者化疗期间使用LHRHa2-3年后停药尝试妊娠。
.OFS实施方式：手术切除卵巢vs药物抑制卵巢功能？Pagani教授：目前在临床试验数据中没有头对头比较手术切除卵巢与药物卵巢抑制在绝经前乳腺癌中的疗效。SOFT试验中仅是使用药物卵巢抑制的疗效就已经很满意了，没有必要使用长期的卵巢切除来达到OFS效果，这样做可能会影响患者的生活质量。欧洲患者的绝经年龄为50岁，按照个人经验，若患者年轻，个人会主张给予药物卵巢抑制而不是卵巢切除；若患者大于45岁，会与患者沟通，毕竟患者即将进入自然绝经的阶段。
刘强教授：药物的作用可逆，停药后月经可恢复。但并非对所有患者有效。手术卵巢去势常用于晚期乳腺癌患者，但手术易对患者造成心理创伤，即使手术也不能%保证达到绝经状态，仍需检测雌激素水平来确定。
.临床可选用的OFS药物Pagani教授：在欧洲，患者可以使用的LHRHa药物包括亮丙瑞林(抑那通)，戈舍瑞林和曲普瑞林。在欧洲，很多患者是将药带回家自己注射，抑那通独特的细短针头，患者自行注射或者家属协助注射时痛感小，注射反应低。同时3月剂型也给患者带来极大便利，所以NCCN指南将亮丙瑞林和戈舍瑞林列为LHRHa药物的推荐选择。
刘强教授：目前中国患者可选用的LHRHa药物有亮丙瑞林（抑那通）与戈舍瑞林。两药化学结构相似，在降低雌激素上的作用上是相似的。但临床中抑那通3个月剂型应用更方便，患者3个月医院的次数。另外，抑那通的针头较细短，患者注射时几乎没有恐惧感和不适感受，可以注射在上臂、腹部、臀部多个部位。而且相比1个月剂型，3个月剂型更经济实惠，适合对经济又要求的患者。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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