301医院疑难病例丨继发性闭经2年发现
孙李永眷谷伟军医院
女性，25岁，因“继发性闭经2年、发现右肾上腺占位1月余”入院。
患者13岁月经来潮，乳房开始发育，经期6~7天，经量正常，色淡，无痛经，周期约30天，2年前停经至今。曾先后就诊于当地3家医院，口服中药治疗，仍无月经来潮。近2年开始出现面部及胸背部痤疮，上唇及下颌见少许毛发生长，脐下毛发增多，阴毛浓密，脱发，声音低沉，体重增加约30kg，因“鞍区病变”于外院行内镜经鼻鞍区占位切除+脑脊液漏修补术，术后病理：腺垂体组织，嗜酸性腺泡增多、肥大，并见神经垂体组织，染色：Syn(+)，ChromograninA(+)，网织纤维(+)，S-(+)，GFAP(+)，NF(+)，Olig-2(-)，NeuN(-)，MAP-2(+)，IDH1(-)，GH(-)，PRL(+)，LH(-)，FSH(-)，TSH(局灶+)，ACTH(-)；术后月经仍未恢复，1个月前发现右侧肾上腺区约6.2cm×4.3cm占位，无皮肤变薄、瘀斑及宽大紫纹；无心悸、面色苍白及大汗；无四肢瘫软，夜尿1~2次。既往否认有糖尿病、高血压病病史。其外祖父患有糖尿病，祖母及姑姑有月经不调史。
体温36.3℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压/70mmHg，指尖距cm，上部量86cm，下部量86cm，身高cm，体重kg，BMI37.2Kg/m2。神清语明，精神可。满月脸、水牛背、面部痤疮，上唇及下颌见少许毛发生长。甲状腺未触及。双侧乳房对称，Tanner分期Ⅴ期。心肺未及明显异常。腹部可见大面积紫纹。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。阴毛呈菱形，Tanner分期Ⅴ期。双下肢无水肿。
辅助检查：血液分析：红细胞计数6.0×/L[参考值：（3.9~5.2）×/L]、白细胞计数10.39×/L[参考值：（3.5~10）×/L]、嗜酸性粒细胞0.×/L[参考值：（0.01~0.05）×/L]、血小板计数×/L[参考值：（~）×/L]、红细胞体积分布宽度测定CV20.7%（参考值：＜14.5%）、平均红细胞血红蛋白浓度g/L（参考值：~g/L）、平均红细胞血红蛋白量22.7pg（参考值：27~34pg）、平均红细胞体积73.7fl（参考值：80~fl），余正常。
性腺六项：血清睾酮测定43.68nmol/L（参考值：0.5~2.6nmol/L）、血清雌二醇测定.56pmol/L（参考值：48.2~.8pmol/L）、血清黄体生成激素测定＜0.07mU/ml（参考值：0.5~76.3mU/ml）、0分钟血清泌乳素14.21μg/L（参考值：2.8~29.21μg/L）、血清卵泡刺激素测定0.45U/L（参考值：1.5~33.4U/L）、血清孕酮32.01nmol/L（参考值：卵泡期0.48~4.45nmol/L，排卵期14.12~89.14nmol/L，黄体期10.62~81nmol/L）。尿醛固酮测定26.5nmol/24h，（参考值2.77~22.2nmol/24h），血清类胰岛素生长因子-.0。血清生长激素测定0.μg/L（参考值：0.06~5.0μg/L）。血生化总胆固醇2.07mmol/L（参考值：3.1~5.7mmol/L余正常。尿常规、尿NAG酶、尿渗透压、凝血四项、血沉、便常规+潜血、肿瘤标志物（CEA、AFP、CA19-9、CYFRA21-1、SCC、CA15-3、CA、NSE、绒毛膜促性腺激素β亚单位、降钙素）、甲功七项、甲状旁腺激素、血清四项均正常。糖化血红蛋白5.5%（参考值4.1%~6.5%），糖化血清蛋白.9μmol/L（参考值：~μmol/L），75gOGTT试验示高胰岛素血症伴糖耐量异常（表1），微量尿蛋白/肌酐测定5mg/g（参考值＜37.0mg/g），CA.46U/ml（参考值：0.1~10U/ml）。胸片：未及明显异常。心电图：窦性心率，正常心电图。泌尿系超声：未见明显异常。腹部+肾上腺超声：①脂肪肝；②右侧肾上腺区低回声肿块，考虑良性可能性大。甲状腺超声：甲状腺多发低回声结节（双叶腺体内可见多发低回声结节，大者位于右叶大小约0.7cm×0.5cm，边界清楚），考虑良性。
肾上腺平扫CT（图1），右侧肾上腺区可见约6cm肿块影，CT值37Hu，其内可见散在点状钙化影，可见残存肾上腺结构。左侧肾上腺未见明显萎缩。印象：右侧肾上腺肿瘤。
图1肾上腺CT（平扫）
肾上腺MRI平扫（图2），右侧肾上腺区见约58mm×51mm×61mm稍长T1、稍长T2异常信号影，信号欠均匀，反相位图像病变局部信号斑点状、片状减低，DWI成稍高信号，边界清楚。肝内外胆管、胰管未见异常狭窄或扩张，胆囊、胰腺、脾脏、左侧肾上腺及双肾未见异常，肝门、肾门及所见腹膜后未见异常肿大淋巴结。印象：右侧肾上腺区含少量脂质肿块，建议双肾上腺动态增强扫描协助诊断。经直肠妇科超声：经直肠盆腔扫查，膀胱不充盈，子宫前位，大小形态如常，肌壁回声均匀，内膜厚约0.5cm，宫腔线显示清晰，宫腔内未见明显异常。左卵巢大小约2.8cm×1.4cm×1.4cm，其内仅可见一卵泡样回声，直径约0.3cm。右卵巢大小约2.9cm×1.4cm×2.0cm，其内可见2个卵泡样回声，大者直径约0.4cm，印象：双卵巢超声所见。
图2肾上腺MRI（平扫）
表gOGTT试验
患者入院后完善肾上腺功能检查，卧立位试验（表2）可排除原发性醛固酮增多症诊断，小剂量地塞米松抑制试验（表3）提示非ACTH依赖性库欣综合征诊断明确。结合患者肾上腺占位体积较大，同时有分泌雄激素临床表现，考虑患者肾上腺皮质癌可能性大。
表2卧立位试验
表3小剂量地塞米松抑制试验
患者于年12月16日于我院泌尿外科全麻下行后腹腔镜右侧肾上腺肿瘤切除术，术中出血约20ml，术中可见肿瘤包膜不完整。术后5天转入内分泌科，再次行ACTH-F节律及小剂量地塞米松抑制试验，示皮质醇及UFC可被小剂量地塞米松抑制（表4）。术后查血清睾酮测定0.36nmol/L，去氢表雄酮19.6μg/dl，17-羟孕酮0.ngml/L，恢复正常；总胆固醇4.03mmol/L，恢复正常；PET-CT检查结果：右侧肾上腺肿瘤切除术后①右侧腹壁术后改变，右侧肾上腺区积液；右侧胸腔积液；②双侧腋窝及腹股沟多发代谢增高小淋巴结，考虑为反应性改变；③视野内骨弥漫性代谢增高，考虑为反应性改变可能性大。
表4术后小剂量地塞米松抑制试验
术后病理提示（右侧肾上腺）肾上腺皮质腺瘤，肿瘤大小为6.5cm×5cm×4cm；免疫组化染色结果：CK(-)，CgA(-)，Syn(+)，HMB45(-)，Melan-A(+)，Inhibin-α(+)，P53(+3%)，Bcl-2(散在+)，Ki-67(+8%)，EMA(-)，恶性不除外。
肾上腺皮质癌
肾上腺皮质癌（adrenocorticalcarcinoma，ACC）是一种罕见的肾上腺皮质细胞起源的恶性肿瘤，其在人群中发病率为（0.5~2）/万，占全部恶性肿瘤的0.2%。ACC可发病于任何年龄，但主要发病年龄呈现双峰分布，分别为小于五岁的儿童和40~50岁的成人。
女性发病率略高于男性，两者发病率相比大约是1.5：1，且女性ACC具有内分泌功能可能性更大，男性在20岁之前发生功能性ACC可能性大，而在40岁之后更易患有无功能性ACC。大多数患者为单侧肾上腺受累，双侧受累少见。ACC根据临床表现和激素测定分为功能性和非功能性肿瘤，其中大多数为功能性肿瘤，约占60%。
临床表现：功能性肾上腺皮质癌多伴有Cushing综合征表现，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、多血质面容、皮肤菲薄、皮肤紫纹、瘀斑、高血压、骨质疏松症、糖耐量异常、精神障碍、肾结石等。分泌雄激素的ACC可表现为女性男性化，如多毛、声音低沉、乳房萎缩、阴蒂肥大、月经稀少、停经、性欲改变等。分泌雌激素的ACC可表现为男性女性化，如乳房增大、睾丸萎缩、性欲改变等。而分泌醛固酮的ACC极为罕见，主要以醛固酮增多症状为临床表现。
无功能性ACC起病隐匿，临床表现缺乏特异性，多于行B超、CT检查时偶然发现。临床表现多与肿瘤局部进展、压迫周围组织有关，如腹胀、低热、贫血、疼痛、消瘦以及纳差等。该患者表现为，Cushing综合征及性征异常。
诊断：肾上腺皮质癌的诊断包括影像学检查、激素评价、病理诊断等。
1.影像学一般推荐CT检查作为ACC影像学检查首选。CT特点为：肾上腺皮质癌肿瘤平均直径大于5cm，边界不清楚或以侵犯周围结构，形状不规则，密度不均匀。增强后肿瘤实质部分动脉期呈迅速不均匀强化，而延迟期持续强化，强化特点为渐进式。内部有坏死灶时可表现为不规则的厚环状强化，有时可见到内部钙化灶。MRI具有多平面成像的特点，能更好地确定肿瘤的起源，观察肿瘤与邻近器官的关系，而且显示血管中的瘤栓比CT更有优势。肿瘤本身信号不均匀，T1WI与肝脏信号强度相似或低于肝脏，T2WI信号强度明显高于肝脏。正电子发射断层扫描术（PET）可以用于明确全身远处部位的转移。
目前正在研究的可与11β-羟化酶及醛固酮合成酶结合的PET示踪剂11C-metonmidate则可能改善诊断特异性。放射性皮质显像可用以判断肿瘤的功能水平，选择性动脉造影可以鉴别肾上腺肿瘤和肾上极的肿瘤，判断肿瘤的来源。
该患者CT示右侧肾上腺区可见约6cm肿块影，CT值37Hu，其内可见散在点状钙化影，可见残存肾上腺结构。但因海鲜过敏未行增强CT检查。肾上腺MRI平扫：右侧肾上腺区见约58mm×51mm×61mm稍长T1、稍长T2信号异常信号影，信号欠均匀，反相位图像病变局部信号斑点状、片状减低，DWI呈稍高信号，边界清楚。
ACC转移的常见部位为肝、肺、淋巴结和骨骼，如疑诊ACC则应行胸腹CT检查，用PET发现远处转移病灶比CT敏感，但可能会漏诊小的肺部病变；当患者有骨或脑转移症状时则应行骨扫描及脑MRI检查。该患者术后行PET-CT未见明显转移灶。
2.激素评价欧洲肾上腺肿瘤研究网（ENSAT， 3.病理诊断
大体病理：Aubert等改良Weiss评分法用以下五项标准：①≥6核分裂象/50个高倍视野；②胞质中亮细胞小于25%；③异常有丝分裂；④坏死；⑤包膜浸润。无上述表现为0分，前2项，每项为2分，后3项每项为1分，总评分≥3可诊断恶性。
免疫组化：目前ACC的诊断没有特异抗体。α-Inhibin、Melan-A和类固醇生成因子-1（SF-1）可作为确认肿瘤原发于肾上腺来源的标记。免疫组化多表现为Vimen-tin强阳性，神经/神经内分泌标志物NSE，Syn为阳性，CK（AE1/AE3）部分肿瘤细胞弱阳性，CEA、EMA阴性。p53、IGF-2及cyclinE在ACC中有过高表达，但并不能判断肿瘤性质。
有报道指出，增殖细胞核抗原（PCNA）及MIB-1的阳性率与肿瘤的恶性程度有明显的相关性。ki-67增殖指数用于鉴别良、恶性肿瘤的切点值变异较大，一般认为ki-67阳性细胞＞2%提示肿瘤具侵袭性生物学行为或潜在恶性。本患者α-Inhibin、Melan-A均为阳性，提示肿瘤原发于肾上腺。p53（+3%）、ki-67（+8%），提示肿瘤具有侵袭性生物行为或潜在恶性。
肿瘤分期：肿瘤分期是影响ACC治疗方案选择及远期预后的重要因素，目前国际上主流的肿瘤分期系统为国际抗癌联盟（InternationalUnionAgainstCancer，UICC），和美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）联合制定的TNM分期系统（表5,6）。
表5肾上腺皮质癌的TNM分期（UICC/AJCC）
注：邻近器官包括肾脏、横隔、大血管、胰腺、脾脏、肝脏。
表6肾上腺皮质癌TNM分期
治疗：手术治疗是ACC目前最有效的治疗方法。无论是功能性或非功能性肿瘤，均应争取将肾上腺肿瘤、周围脂肪组织及区域淋巴结完整切除。早期完整切除肿瘤有望获得较长的无瘤生存间期和延长患者生存期。根治性肿瘤切除术是患者获得治愈可能的唯一途径。手术对改善部分Ⅳ期患者的生存质量亦有帮助。Ⅳ期患者无法手术完全切除者可采用以米托坦为基础的联合化疗，但疗效及预后较手术完整切除者相差甚大。放射治疗对ACC的意义尚不确定。近年来，新兴分子靶向药物将给ACC患者带来新的希望，尤其是多靶点的分子药物。
专家点评该患者为青年女性，因继发性闭经、右侧肾上腺占位入院。入院后查患者雄激素水平明显增高，有高雄激素分泌的临床表现。女性雄激素水平升高常见原因为：卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤、外源性摄入过多先天性肾上皮质增生症等，患者入院后完善相关检查可除外卵巢肿瘤及外源性摄入过多等所致，考虑为肾上腺肿瘤分泌雄激素。结合患者有库欣综合征相关表现，术中见肿瘤包膜不完整，免疫组化：p53（+3%）、Ki-67（+8%），提示肿瘤具有侵袭性生物学行为或潜在恶性，故考虑肾上腺皮质癌可能性大。
肾上腺皮质癌是一种罕见的肾上腺皮质细胞起源的恶性肿瘤。其发病率低，恶性程度高，侵袭性强，至今相关的发病机制尚未明确，预后较差。ACC可发病于任何年龄，但主要发病年龄呈现双峰分布，女性发病率略高于男性，且女性ACC具有内分泌功能性更大，男性在20岁之前发生功能性ACC可能性大，而在40岁之后更易患有无功能性ACC。大多数患者为单侧肾上腺受累，双侧受累少见。其中大多数为功能性肿瘤。功能性肾上腺皮质癌中以库欣综合征最为常见，性征异常和原发性醛固酮增多症相对少见。性征异常中又以男性化较女性化多见。男性化肾上腺皮质癌雄激素增多的原因，除直接产生于肿瘤外，可能与瘤内存在异位功能性hCG受体有关，令肾上腺皮质癌患者存在酶功能相对减退现象。11β-羟化酶功能相对低下，类固醇前体不能转化为皮质醇，造成雄激素积聚。如酶的功能减退涉及3β-羟类固醇及脱氢酶-异构酶、21-羟化酶和17，20碳链裂解酶，就会导致过量的孕酮产生。17-酮类固醇及孕酮代谢产物增多，出现女性男性化或男性女性化综合征常提示肾上腺皮质癌之可能。男性化之所以较女性化更多是因为男性化体征更易察觉，无功能性肾上腺皮质癌治疗时多数已属于晚期，预后极差。
肾上腺皮质癌的诊断包括实验室内分泌检查、B超、CT、MR及PET-CT等定位诊断方法。常常首先由B超发现肾上腺区有占位性病变。一般认为CT与MR区分良、恶性肾上腺肿瘤的能力相当，但是当怀疑有大血管受侵犯时，应该加做MR检查。ACC转移的常见部位为肝、肺、淋巴结和骨骼，有条件可完善PET-CT、骨扫描等以明确远处转移情况。有报道指出瘤体的最大直径＞6cm是诊断肾上腺恶性肿瘤最有价值的预测因子。临床上如发现肾上腺占位直径＞6cm，临床表现为Cushing综合征合并性异常的患者，应高度怀疑肾上腺皮质癌的可能，因进行ACTH-F节律、午夜1mg地塞米松抑制实验，小剂量地塞米松抑制试验、24小时尿游离皮质醇、血钾、血浆醛固酮/肾素活性比值、24小时尿儿茶酚胺、24小时尿甲基肾上腺素、血清硫酸脱氧表雄酮，雄烯二酮、睾酮、17α-羟孕酮和17β-雌二醇等激素检查以评估功能。
肾上腺皮质癌应与肾上腺皮质瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、转移癌等相鉴别。其良恶性不能完全依靠组织学，因为腺瘤细胞和癌细胞均可显示恶性形态，如大小不等的奇异核及异常核分裂象，这与肿瘤的内分泌功能旺盛有关，因此确定其良恶性的标准为非肾上腺组织或器官发生转移。近年来研究显示，免疫组化指标有助于ACC的确诊。术后病理应完善免疫组化检查，如：Inhibin-α、Melan-A、SF-1、Vimentin、NSE、Syn、CK（AE1/AE3）、CEA、EMA、p53、IGF-Ⅱ、cyclinE、PCNA、MIB-1、Ki-67等以协助良恶性的鉴别。治疗上首选手术治疗，应争取将肾上腺肿瘤、周围脂肪组织及区域淋巴结完整切除。术后应定期随访，定期复查肾上腺影像学检查及评估肾上腺内分泌功能。对无法手术切除者可采用以米托坦为基础的联合化疗，放射治疗对ACC的意义尚不确定。但近年来，新兴分子靶向药物，尤其是多靶点分子药物将给ACC患者带来新的希望。
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